Mario Adorf wuchs in der Eifel auf, nachdem er mit seiner Mutter im Alter von drei Monaten aus der Schweiz fliehen musste. Im Alter von drei Jahren kam er in ein Kinderheim und kehrte mit Beginn des 2. Weltkrieges wieder zu seiner Mutter zurück. Seinen Vater lernte er erst mit 21 Jahren kennen.

Seine Karriere startete bei den Münchener Kammerspielen, wo er sieben Jahre lang ein festes Engagement hatte. Mit dem Kinofilm „Nachts, wenn der Teufel kam“ schaffte er mit der Rolle eines fälschlichen Serienmörders den Durchbruch. In den darauffolgenden Jahren spielte er unter anderem in Winnetou und einigen Italowestern. Für einige Zeit übernahm er die Rollen von Schurken.

In den 1970er und 80er Jahren war er unter anderem im Oscar Prämierten Film „Die Blechtrommel“ zu sehen, außerdem noch in „Die verlorene Ehre der Katharina“ Blum und auch im Film „Lola“ zu sehen. In den darauffolgenden Jahrzehnten spielte er in mehreren Mehrteilern die Hauptrolle, die sehr erfolgreich waren: „Der große Bellheim“, „Der Schattenmann“, „Die Affäre Semmeling“.

filmisches Schaffen umfasste mehr als 220 Film- und Fernsehproduktionen, außerdem war er ein profilierter Theaterschauspieler.